פעילות מוחית חריגה עשויה לשמש לאבחון אלצהיימר

חוקרים מבית הספר לרפואה ומבית הספר סגול לחקר המוח באוניברסיטת תל אביב, בהובלת פרופ’ אינה סלוצקי והדוקטורנטים דניאל זרחין ורפאלה עצמון, חשפו תופעה מוחית פתולוגית שמקדימה בשנים רבות את הופעתם הראשונה של תסמיני מחלת האלצהיימר.

מדובר בפעילות מוגברת בהיפוקמפוס במצבי הרדמה ושינה, שנובעת מפגיעה במנגנון המייצב את הרשת העצבית. לדבריהם, התופעה החריגה עשויה לאפשר אבחון מוקדם של מחלת האלצהיימר ולהוביל לטיפול יעיל יותר במחלה שנחשבת עד היום לחשוכת מרפא. המחקר פורסם בכתב העת Cell Reports.

החוקרים נעזרו בעכברי מודל לאלצהיימר והתמקדו באזור ההיפוקמפוס במוח, שממלא תפקיד מרכזי בתהליכי הזיכרון וידוע כי הוא נפגע אצל חולי אלצהיימר. ראשית, הם מדדו את פעילות התאים בהיפוקמפוס בזמן שהעכבר ער, פעיל, וחוקר את סביבת,  באמצעות שיטות  מתקדמות שמודדות פעילות מוחית ברזולוציה של תאי עצב (נוירונים) בודדים.

זרחין: “מחקרים קודמים בחנו את פעילות התאים במוחם של עכברי מודל מורדמים ומצאו פעילות יתר בהיפוקמפוס ובקליפת המוח. להפתעתי, כשבדקתי עכברים ערים ופעילים, לא מצאתי כל הבדל בין פעילות הנוירונים והסינפסות במוחם של עכברים חולים לעומת קבוצת בקרה של עכברים בריאים”.

לאור הממצאים ביקשו החוקרים לבחון את הפעילות בהיפוקמפוס במצבי הכרה שונים – בעת הרדמה או שינה טבעית. עצמון: “ידוע שבחיות בריאות פוחתת הפעילות העצבית בהיפוקמפוס בעת שינה. אך כשבדקתי עכברי מודל למחלת  האלצהיימר בשלב מוקדם,  גיליתי שהפעילות העצבית בהיפוקמפוס נותרת גבוהה גם במהלך השינה. מדובר בוויסות כושל של פעילות התאים בהיפוקמפוס שלא נצפה עד היום בהקשר של מחלת האלצהיימר”.

זרחין מצא הפרעות דומות אצל עכברי המודל במצבי הרדמה: פעילות הנוירונים אינה נחלשת, הנוירונים פועלים בצורה מסונכרנת מדי, ונוצרת תבנית חשמלית פתולוגית הדומה להתקפים שקטים בחולי אפילפסיה. הלית באלוה, שחוקרת בעיות שינה הקשורות למחלת האלצהיימר, מדגישה שהשיבוש שהתגלה מתחיל לפני שמופיעות הפרעות השינה המאפיינות חולי אלצהיימר.

פרופ’ סלוצקי מסבירה: “למעשה גילינו שמצבי המוח שחוסמים תגובה לסביבה – כמו שינה והרדמה – חושפים את הפעילות החריגה שנשארת סמויה במצבי ערות, וזה קורה עוד בטרם נצפו התסמינים המוכרים של מחלת אלצהיימר. למרות שאותה פעילות חריגה ניתנת לזיהוי גם בשינה, תדירותה גבוהה הרבה יותר בהרדמה. לכן, חשוב לבדוק אם הרדמה קצרה עשויה לשמש לאבחון מוקדם של המחלה”.

בשלב הבא ביקשו החוקרים לברר מה גורם לתופעה החריגה. לצורך כך הם הסתמכו על מסקנות ממחקרים קודמים של מעבדתה של פרופ’ סלוצקי וחוקרים אחרים על הומאוסטזיס (מצב איזון) של רשתות עצביות: בכל מעגל עצבי קיימת נקודת איזון, ולצדה מנגנון מייצב שנכנס לפעולה כשהאיזון מופר, ותפקידו להשיב את הפעילות העצבית לנקודת האיזון המקורית.

האם פגיעה במנגנון זה היא הגורם המרכזי לחוסר ויסות שלילי של פעילות מוחית בעת שינה או הרדמה אצל עכברי המודל לאלצהיימר? כדי לבחון זאת גידלה ד”ר אנטונלה רוגיארו רשתות נוירונליות מההיפוקמפוס של עכברים חולים ובריאים, וביצעה בהן סדרת ניסויים במעבדה. ראשית, היא בחנה את השפעתן של תרופות הרדמה שונות על הנוירונים ומצאה שהן מורידות את נקודת האיזון של הפעילות העצבית. ברשתות נוירונים שנלקחו מעכברים בריאים הפעילות נותרה נמוכה לאורך זמן, אך ברשתות הנוירונים של עכברי המודל לאלצהיימר, הפעילות לא מצליחה להישמר בנקודת האיזון הנמוכה ועולה מיד בחזרה, על אף נוכחות חומרי ההרדמה.

בניסוי נוסף הגבירה ד”ר רוגיארו את הפעילות של תאי העצב, וגם כאן מצאה כי בקבוצת עכברי המודל קיים כשל במנגנון שאמור להשיב את הפעילות לנקודת האיזון התקינה.

כעת ביקשו החוקרים לבחון תרופה פוטנציאלית למנגנון הוויסות הפגוע. פרופ’ סלוצקי: “תופעת חוסר היציבות בפעילות עצבית שמצאנו במחקר זה מוכרת ממחלת האפילפסיה. במחקר קודם גילינו  שתרופה קיימת לטרשת נפוצה עשויה לסייע לחולי אפילפסיה על ידי הפעלת מנגנון הומאוסטטי שמוריד את נקודת האיזון של הפעילות העצבית. הדוקטורנטית שירי שוב בדקה את השפעת התרופה על פעילות ההיפוקמפוס בעכברי מודל לאלצהיימר ומצאה שגם במקרה זה התרופה מייצבת את הפעילות ומקטינה את הפעילות הפתולוגית הנצפית בזמן הרדמה”.

פרופ’ סלוצקי: “המחקר שלנו העלה מספר ממצאים עם פוטנציאל לאבחון מוקדם של אלצהיימר, ואף למתן מענה למחלה. ראשית, מצאנו שמצבי הרדמה ושינה חושפים פעילות מוחית פתולוגית בשלבים מוקדמים של מחלת האלצהיימר, לפני הופעתן של בעיות קוגניטיביות. שנית, גילינו את הגורם לפעילות הפתולוגית – פגיעה במנגנון בסיסי המייצב את הפעילות החשמלית במעגלים מוחיים. ושלישית, אנו מציעים תרופה מוכרת לטרשת נפוצה שעשויה, לאחר התאמה, לסייע גם לחולי אלצהיימר בעקבות גילוי מוקדם”.

כעת מתכננים החוקרים לשתף פעולה עם מרכזים רפואיים בארץ ובעולם על מנת לבחון אם המנגנונים שנחשפו בעכברי המודל ניתנים לזיהוי גם בחולי אלצהיימר בשלבים מוקדמים של המחלה. לצורך כך הם  מבקשים לשלב מעקב א.א.ג בהליכי ניתוח על מנת למדוד את הפעילות המוחית של המנותחים במהלך ההרדמה. הם מקווים שהממצאים יקדמו פיתוח תרופות שיסייעו לחולים בעקבות גילוי מוקדם של מחלת האלצהיימר.

על פי מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Lancet Public Health Journal, מספר הסובלים מדמנציה ברחבי העולם צפוי לגדול מ-50 מיליון ב-2019 ליותר מ-150 מיליון בשנת 2050. בצפון אפריקה ובמזרח התיכון צפויה עלייה של כ-370%, בישראל כ-145% ובמערב אירופה כ-74%. “הזינוק בתפוצת מחלת האלצהיימר צפוי להימשך כתוצאה מהגידול הצפוי באוכלוסיה ובתוחלת החיים – אם לא יעלה בידינו לפתח טיפולים יעילים”, אומרת פרופ’ סלוצקי. “זוהי נורת אזהרה הקוראת להשקעה מורחבת ומואצת בחקר הדמנציה, עם דגש על צורתה הנפוצה ביותר – מחלת האלצהיימר”.

במחקר השתתפו: ד”ר רוגיארו, הלית באלוה, שירי שוב, עודד שרף, ליאור חיים, נדב בוכבינדר, אורטל שיניקאמיין, ד”ר אילנה שפירא, ד”ר בועז סטיר, ד”ר גבריאלה בראון ממעבדתה של פרופ’ סלוצקי, בשיתוף עם מעבדתו של פרופ’ יניב זיו ממכון ויצמן והמעבדות של פרופ’ יובל ניר, פרופ’ תמר גייגר וד”ר אנטון שיינין מאוניברסיטת תל אביב, וכן חוקרים מיפן.