Covid-19 : un processus de forme grave mis au jour

Chez certains patients hospitalisés, la Covid-19 se caractéristique par une forme grave due à un état inflammatoire. Celui-ci a été largement étudié au détriment d’autres biomarqueurs comme la diminution du nombre de lymphocytes qui jouent pourtant un rôle clé dans le système immunitaire. Le processus qui est à l’origine de cette lymphopénie vient d’être mis en évidence et les chercheurs démontrent aussi qu’il est réversible.

Près de 60 % des patients hospitalisés pour la Covid-19 présentent une lymphopénie, c’est-à-dire une diminution du nombre de lymphocytes circulant dans le sang par rapport aux valeurs normales. Les mécanismes expliquant cet état sont longtemps demeurés mal compris. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et d’Université de Paris en collaboration avec des équipes nîmoises (CHU de Nîmes), canadiennes (Université Laval) et portugaises (University of Minho and Hospital of Braga) ont mis en évidence un phénomène de mort cellulaire programmée dénommé « apoptose » qui expliquerait la perte des lymphocytes chez ces patients.

Ils ont également montré in vitro que ce processus est réversible grâce à l’utilisation d’inhibiteurs de caspase, des molécules qui bloquent l’action des enzymes responsables de l’apoptose. Ces résultats, publiés le 22 janvier 2022 dans la revue Cell Death & Differentiation, permettent d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients atteints de formes sévères de Covid-19.

La Covid-19 est une maladie caractérisée par une très grande hétérogénéité clinique. Alors que la plupart des personnes infectées sont asymptomatiques ou présentent des symptômes légers, d’autres développent des formes sévères de la maladie. Les recherches sur les patients hospitalisés se sont jusqu’ici beaucoup intéressées à l’état inflammatoire qui caractérise les formes graves mais moins à d’autres biomarqueurs. Or, parmi ces patients, 60 % d’entre eux présentent une lymphopénie, c’est-à-dire que le nombre de lymphocytes T CD4 dans leur sang est inférieur aux valeurs normales.

L’équipe du chercheur Inserm Jérôme Estaquier, au sein de l’unité de recherche 1124 (Inserm/université de Paris) et de l’Université Laval à Québec, s’est penchée sur ce phénomène. Les scientifiques ont longtemps travaillé sur le Sida, pathologie pour laquelle un faible nombre de lymphocytes CD4 dans le sang constitue justement un marqueur de mauvais pronostic. Ils ont donc ici pu mettre en application leurs connaissances de ces processus dans le domaine de la Covid-19.

Dans leurs travaux, les chercheurs ont étudié des échantillons sanguins de patients hospitalisés d’avril à juin 2020 pour Covid-19 (certains d’entre eux en soins intensifs) et les ont comparés à des donneurs sains. Ils ont ainsi mis en évidence que le fait de présenter une lymphopénie était corrélé à la présence de plusieurs biomarqueurs de sévérité.

Réversibilité du processus de mort cellulaire programmée

Ils ont également montré qu’un processus de mort cellulaire programmée, l’apoptose, est à l’origine de la disparition des lymphocytes T chez les patients hospitalisés atteints de la Covid-19.

Pour tenter de bloquer ce processus, les chercheurs se sont ensuite appuyés sur de précédents travaux menés dans le domaine du VIH sur des modèles animaux, dans lesquels ils avaient montré que l’administration de ces molécules, appelées inhibiteurs de caspase, parvient à stopper l’apoptose, à rétablir les lymphocytes CD4, et à prévenir l’apparition du Sida.

Ils montrent ici qu’avec ces molécules, le processus d’apoptose des lymphocytes T est également réversible dans le cas de la Covid-19.

Les résultats de cette étude financée par la Fondation Recherche Médicale et AbbVie France and Canada ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter de manière précoce les patients hospitalisés présentant une lymphopénie. « L’idée est désormais de mettre en place des essais cliniques de phase 1 pour tester la sécurité des inhibiteurs de caspase chez l’Homme. Les lymphocytes T sont la clé de voûte du système immunitaire. Ainsi, ces molécules pourraient avoir une utilité à terme pour les patients présentant une lymphopénie lors de leur entrée à l’hôpital », souligne Jérôme Estaquier.